唐朝后期活动在今陕、甘、宁的党项族，北宋初年在首领李继迁的率领下，与宋王朝进行对抗。1002年，李继迁攻下灵州，称西平府，迁都于此。1004年，李继迁卒，子德明即位，与宋议和，并把目标转向河西走廊。1028年，灭甘州回鹘；1030年，瓜州王以千骑降。宋仁宗景祐三年（1036），西夏攻占敦煌，设瓜州西平监军司管辖此地。西夏的地方行政组织也分州（府、军）、县（城、堡）二级制，敦煌仍称沙州。当时的西夏，主要是东向与宋、辽争战，无暇西顾。所以这时西夏对沙州的控制还很薄弱，沙州地方首领还保持着一定的独立性，甚至于归义军的使臣仍向宋朝贡了七次，这说明在西夏统治沙州的很长一段时间内，归义军仍有很大的势力。

　　1038年，李元昊称帝，建大夏国，史称西夏。大概在1052年以后，西夏加强了对瓜沙二州的直接控制。1062年，西夏惠宗为了和北宋进行战争，西夏曾向东迁徙敦煌民众，使敦煌受到很大的削弱。1109年，瓜、沙、肃三州发生饥荒，百姓流亡他乡。此后，随着海上交通的发展及陆上丝路的衰落，敦煌失去了丝路贸易中转站的地位。

　　蒙古兴起后，出征西夏。1205年，侵扰瓜沙地区。1224年，蒙古骑兵围攻沙州半年。1227年3月，蒙古汗国占领敦煌，废弃沙州建置，划入八都大王的封地，即归入成吉思汗长孙拔都的封地。同年6月，蒙古灭西夏。

　　1271年，元朝建立后不久，马可波罗途经沙州。1277年，元朝统一中国后，为了加强中央集权，实行行中书省制度。地方行政组织有省、路、府、州、县各级，元朝重设沙州，隶肃州，归元朝中央政府管辖，授当地百姓田种、农具。1280年，沙州升格为路，设总管府，统瓜沙二州，直接肃属于甘肃行中书省。《元史·地理志》载：“沙州路……元太祖二十二年，破其城，以隶八都大王。至元十四年复立州，十七处升为沙州路总管府，瓜州隶焉。”其下注曰：“沙州去肃州千五百里，内附贫民，欲乞粮沙州，必须白之肃州，然后给予，朝迁廷以其不便，故升沙州为路。”元成宗时，为开发河西，曾在敦煌等地实行屯田，大德七年（1303），御史台臣言：“瓜、沙二州，自昔为边镇重地，今大军屯驻甘州，使官民反居边外，非宜。乞以蒙古军万人分镇险隘，立屯田以供军实，为便。”敦煌成为元朝与西北藩王斗争的重要基地。但元朝西向的交通要道已不再通过敦煌，敦煌在地理上失去了以往的优势。1291—1292年，元朝移瓜沙州居民入肃州，敦煌的地位日趋衰微。

　　1368年明朝建立。1372年，明将冯胜经略河西，取得初步胜利，但敦煌仍在元朝残部的控制之下。为了防止蒙古东进，冯胜在肃州西七十里处建嘉峪关，成为明朝西部边关，敦煌被弃置关外。1391年，明朝出兵哈密，沙州蒙古王子归顺明朝。1404年，明朝设沙州卫，仍用蒙古后裔统辖。1446年，沙州内乱，明将任礼率军入沙州，把沙州卫属下二百余户迁入关内，沙州仍由蒙古后裔占据。以后吐鲁番势力强大，1515年攻沙州蒙古，1528年占领沙州。1524年，明朝关闭嘉峪关，1529年放弃哈密。敦煌在明朝初年就已成为牧区，至此更甚。

　　1644年明亡，清兵入关，定都北京。康熙时平定新疆。1723年，雍正帝在敦煌设沙州所，1725年升格为卫，并迁2400余户来此屯田。沙州旧城被水冲毁，此时在东面筑新城。乾隆二十年（1760），改沙州卫为敦煌县，隶安肃道。敦煌在清朝时通过移民、屯田、垦荒等措施略有恢复，但没有太大起色。